后来，胡亥将误入苑中的人当场射死，赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。然后赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上天的惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
胡亥此时并不了解天下的真实情况，等到陈胜的军队逼近了都城咸阳，他这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队，但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵。走投无路的章邯最终投降了项羽。章邯一走，秦的军队便不堪一击，秦朝社稷危在旦夕。
到这时，胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，如今天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满。原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。
二世梦见一只白虎咬了他车驾的骖（cān）马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”二世就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。二世派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。”就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止？”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中？”阎乐就斩了卫令，带领官兵径直冲进去，一边走一边射箭，郎官宦官大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。
郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了二世的帷帐。二世很生气，召唤左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。旁边有一个宦官服侍着二世不敢离开。二世进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步！”宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天？”阎乐走上前去历数二世的罪状说：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧！”二世说：“我可以见丞相吗？”阎乐说：“不行。”二世说：“我希望得到一个郡做个王。”阎乐不答应。又说：“我希望做个万户侯。”还是不答应。二世又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。”阎乐说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”于是指挥士兵上前。二世自杀。
胡亥死时只有二十四岁，皇帝也仅仅当了三年，后来以黔首（即百姓，因为秦朝崇尚穿黑衣）的礼节埋葬了他，墓地在杜南（今西安西南）的宜春苑中。秦二世胡亥和始皇帝嬴政一样没有后来皇帝的谥号和庙号，这是因为秦朝实行中央集权制，维护君主的绝对权威，禁止臣下对君主议论评价，到了汉朝，随着治国思想由法家变成儒家，谥号和庙号也就出现了。