大宛，地处乌兹别克费尔干纳盆地，张骞出使西域后，汉武帝为了得到汗血马于是命使者，带黄金二十万两及一匹黄金铸成的金马去大宛国都，求换汗血马。但大宛国王毋寡以汗血马为大宛国宝而拒绝，汉朝使节就在毋寡面前，破口大骂，并把金马击碎，掉头而去，毋寡因而大怒并杀死使团，夺走金银财宝。汉武帝闻使者被杀，财物被劫，不禁大怒，立命李广利任贰师将军，发兵数万远征大宛。太初四年（公元前101年），汉武帝命李广利远征大宛。
汉军人多势众，声势浩大，沿途小国不敢对抗，纷纷开城出迎，供给食粮和饮水。只有轮台（新疆轮台）抗拒汉军，闭城紧守。汉军攻数日，破城，屠轮台，此后无人敢挡。直袭大宛都城贵山城，首先切断其水源，然后将贵山城团团包围，日夜攻打，破其外城，杀大宛勇将煎靡。大宛统治集团内部终于发生内讧，其贵人多怨大宛王毋寡，于是共同杀死毋寡，遣使持毋寡首级赴汉营求和，表示愿将良马驱出供汉军挑选，从此大宛服属西汉。
李广利命搜粟都尉上官桀攻打郁成城。经过激战，郁成城守军终于抵敌不住，战败投降，郁成王逃往康居。上官桀率军追至康居，向康居要人。康居见大宛已破，遂将郁成王交与上官桀。上官桀手下上邽骑士赵弟在途中杀郁成王。汉军击败大宛，威震西域。西域诸国纷纷遣子弟入汉贡献，并作为人质。西域臣服。
元封三年（前108年），汉武帝令从票侯赵破奴击破姑师，威震乌孙、大宛等西域诸国。征和四年（前89年），汉武帝令重合侯莽通（一称马通）率4万骑兵击匈奴，途经车师北。莽通令成娩率军中楼兰、尉犁、危须等西域6国兵，进攻车师，以扫除大军前进的障碍。6国兵将车师团团包围，车师投降，臣属于汉。
元封三年（前108年），汉武帝命从票侯赵破奴率兵数万击姑师（车师）及楼兰。姑师也多次袭杀汉使。赵破奴令数受楼兰追杀、拦截之苦的王恢为先锋，率700人，攻破楼兰，俘楼兰王。楼兰降服于西汉。
汉武帝通西域后，李广利破大宛回军途经扞弥，恰逢赖丹要去龟兹为质。李广利派人责问龟兹王，龟兹王听从姑翼之议，派兵攻杀赖丹，后又害怕，遂上书谢罪。宣帝本始三年（前71年），长罗侯常惠，监护乌孙发兵5万大破匈奴后，回朝途中，上书请击龟兹，以偿杀赖丹之罪，常惠调集龟兹以西诸兵2万人，又遣副使调集龟兹东面诸国兵2万人，令乌孙发兵7千，从三面进击龟兹。龟兹王极为惊恐，急忙相告，杀赖丹是前王听信贵人姑翼所干，于己无关，并执姑翼来见常惠。常惠斩姑翼，罢兵。
汉武帝通西域后，莎车与西汉建立了友好关系，不断遣子入汉为质。汉宣帝元康元年（公元前65年），卫候冯奉世护送大宛等国使臣回国，途经鄯善国伊脩城，驻守于此的汉都尉宋将向他报告了莎车的不轨行为。此时，西域都护郑吉在北道诸国间。冯奉世与副使严昌商议，认为如不立即攻莎车，待其势力强大将难以制服，那样必然危及汉在西域的统治。于是冯奉世下令调集诸国之兵，进击莎车，破莎车城，呼屠征自杀。冯奉世另立莎车王其他昆弟为王。其余诸国叛乱也被平息，恢复了西汉在这里的统治。
元封二年（前109年），汉武帝派兵由水、陆两路进攻，灭亡盘踞在朝鲜半岛北部的卫氏朝鲜。元封三年（前108年），汉武帝统一其旧域后，在那里划分地方行政区域，设置了乐浪郡（约在今朝鲜平安南道，治所朝鲜县城是故卫氏朝鲜都城王险城，位于今平壤大同江南岸）、玄菟郡（约在今朝鲜咸镜道）、真番郡（约在朝鲜黄海道、京畿道各一部）、临屯郡（约在今朝鲜江原道），史称“汉四郡”。四郡其下各辖若干县，郡县长官由汉朝中央派遣汉人担任。很显然，“汉四郡”的设置，说明汉武帝已经将朝鲜半岛北部地区纳入了汉帝国的统治范围。
汉武帝元鼎五年春，杀南越王、王太后及汉使，歼灭韩千秋军。是年秋，武帝遣路博德、杨仆等兵分五路沿水道征讨南越。元鼎六年冬，汉军攻克南越国都番禺，生擒南越王相吕嘉。南越亡。汉在南越设立南海，儋耳、珠奎、苍梧、玉林、合浦、交趾、九真、日南9郡。元鼎六年秋，武帝下令分兵征讨东越。至元封元年（前110年），各路汉军进至东越国境，原越建成侯敖与繇王居股合谋，杀余善降汉。武帝鉴于闽越地势险恶，其人又多次图谋反汉，诏命各路将领将当地民众迁徙到江、淮地区。闽越遂亡。至此，长期处于半割据状态的东越、南越地区，均归属汉朝，南边的疆域到达今天越南的南部。
汉建元六年（前135年），汉武帝武帝乃拜唐蒙为郎中将，从巴蜀笮关入夜郎，招降了夜郎侯多同，将其地划入犍为郡。蜀郡西部的邛、笮（西夷）部的君长亦请求归附，“如南夷（夜郎）例”“蜀人司马相如亦言西夷邛、笮可置郡”。于是汉朝于元光五年（公元前130年）命司马相如使西夷，在西夷邛、笮地区设一都尉，10余县，均属蜀郡管辖。