王莽担心汉平帝的外戚卫氏家族会瓜分他的权力，于是将平帝的母亲卫氏及其一族封到中山国，禁止他们回到京师。王莽长子王宇怕平帝日后会怨恨报复，因此极力反对此事，但王莽又不听劝谏。王宇与其师吴章商议后，想用迷信的方法使王莽改变主意，于是命其妻舅吕宽持血酒撒于王莽的住宅大门，然后想以此为异像，劝说王莽将权力交给卫氏。但在实行程中被发觉，王莽一怒之下，把儿子王宇逮捕入狱后将其毒杀。然后借此机会诬陷诛杀了外戚卫氏一族，牵连治罪地方上反对自己的豪强，逼杀了敬武公主、梁王刘立等朝中政敌。事件中被杀者数以百计，海内震动。王莽为了消除负面影响，又令人把此事宣传为王莽“大义灭亲、奉公忘私”的壮举，甚至写成赞颂文章分发各地，让官吏百姓都能背诵这些文章，然后登记入官府档案，把这些文章当作《孝经》一样来教导世人。
元始三年（公元3年）王莽48岁，立长女王嬿为汉平帝刘衎的皇后（即孝平皇后，后来改封为黄皇室主）；长子王宇因吕宽案，被王莽逼自杀，牵连数百人，王莽之同党即上书说，安汉公大义灭亲，公而忘私，作八篇诫书与孝经作为国家选拔人才的书目。
元始四年（公元4年）王莽加号宰衡，位在诸侯王公之上。王莽奏请建立明堂、辟雍、灵台等礼仪建筑和市（市场）、常满仓（国家仓库），为学者建造一万套住宅，网罗天下学者和有特殊本领的几千人至长安，大力宣扬礼乐教化，得到儒生的拥戴。先是四十八万余民众，以及诸侯、王公、宗室上奏请求加赏于安汉公王莽，再是公卿大臣九百人请求为王莽加九锡。于是朝廷赐予王莽象征至高无上礼遇的九命之锡。接着，王莽为了制造太平盛世的景象，先是派“风俗使者”八人到各地考察，回朝后大加赞颂天下太平，彰显王莽宣扬教化之功。其次通过重金引诱的政策，使匈奴等外族遣使来归顺朝贺，王莽遂成为人们心中治国平天下的贤良圣人。
汉平帝元始五年（公元5年），平帝病，王莽以自身祈祷上天代平帝病死。元始五年十二月（公元6年），汉平帝病死，王莽为了避免年长的新皇帝登基，使自己不能任意操纵政局，遂立孺子婴（即刘婴）为皇太子，只有两岁，太皇太后据群臣之意，叫王莽代天子朝政，称假皇帝，臣民则称王莽为摄皇帝，王莽自称”予”。改年号“居摄”
此时王莽51岁，值公元6年，年号称为居摄元年。王莽在朝中的势力如日中天，几乎等同于皇帝，这引起了以刘氏宗室为主的反对派的反弹。首先是发难安众侯刘祟，居摄元年（公元6年）刘祟率领百余人进攻宛城，连城门也没有攻入就失败了。第二年九月，东郡太守翟义起兵，拥立严乡侯刘信为皇帝，通告各地，长安以西二十三个县的“盗贼”赵明等也起来造反。王莽十分恐惧，饭也吃不下，日夜抱着孺子婴在宗庙祷告，又模仿《大诰》写了一篇文章，说明自己摄位是临时的，将来一定要将皇位归还孺子婴。同时王莽不断调动大军镇压，攻灭翟义的部队。次年，东郡太守翟义及槐里人赵明、霍鸿起兵反莽，声势浩大，王莽遂派王邑平息，称帝之心浮现。
此时谶纬禅让之说盛行。待王莽扫清了这些障碍，各种符命祥瑞纷至沓来，不断有人借各种名目对王莽劝进。符命、图书，层出不穷，如”求贤让位”、”汉历中衰，当更受命”、”天告帝符，献者封侯”，王莽则大加利用，献符命的人，皆得丰厚赏赐，有名哀章之人，更献上金匮策书至汉高祖庙，大意言莽为真命天子，表中有十一人都有官衔。