同年,刘备败走夏口,而孙权之前又派鲁肃到来观察情况,并向刘备建议向孙权求救,诸葛亮便自荐到柴桑作说客,与鲁肃结为朋友。刘备率军到了夏口(今湖北汉口)之后,诸葛亮说:“如今态势紧急,我请求亲赴江东求救于孙权。”当时孙权率领军队驻扎在柴桑(今江西九江),观望事态的发展。到达柴桑后,诸葛亮面见孙权。诸葛亮为孙权分析局势:“海内大乱,将军起兵据有江东,刘豫州也把部众聚集在汉水之南,打算与曹操争夺天下。如今曹操平定其他势力,基本上占据了北方,如今南下攻破荆州,威震四海。英雄无所用武,所以刘豫州逃到了这里。
接着,诸葛亮先用二分法给孙权两个选择,“如果能以吴、越的军力与中原之国抗衡,不如早和曹操断交”;另一个选择则是激将法,“如果认为不能抵挡,为何不停止军事行动,向北方称臣呢!”孙权却反问诸葛亮,刘备又为何不投降。诸葛亮便提高刘备身价,说刘备有气节,绝不投降,以向孙权显示刘备的决心。孙权大怒,誓言不会向曹操投降,但却有所担心,刘备还有多少兵力战斗。诸葛亮最后才分析两军的情况,先说出自军散兵归还和关羽水军有万人,加上刘琦凡江夏士兵亦不下万人,再说出曹军远来疲弊,追刘备时,又用轻骑一日一夜行了三百多里,正是“强弩之末,势不能穿鲁缟”;而且北方人不习水战,荆州百姓又是被逼服从曹操,不是心服;最后肯定地说曹操必定可打败。孙权十分高兴,后又受到鲁肃、周瑜的游说,决定联刘抗曹,派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军,与曹操开战。诸葛亮随军回到刘备处;十一月,曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻,曹操军遭受了非常大的损失,而此时曹操军中又爆发瘟疫,曹操不得已引军北还。赤壁之战后,刘备趁曹操北归之机,听从诸葛亮之计,于建安十三年(208年)十二月平定荆南四郡,任命诸葛亮为军师中郎将,住于临烝,督令零陵、桂阳、长沙三郡,负责调整赋税,充实军资。
建安十六年(211年),益州牧刘璋在张松的怂恿下,派法正到荆州请刘备率兵入,保护益州安全。诸葛亮认为机不可失,劝说刘备应允。诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州,刘备亲自率军在谋士庞统的陪同下进入了益州。至次年十二月,刘璋发觉张松私通刘备,将张松处死,下令守关诸将不准刘备兵马通过。刘备与刘璋决裂,还攻成都。刘备棋先一着,占领涪城(今四川绵阳)向成都挺进。
建安十九年(214年),诸葛亮听闻刘备攻打成都,且军师庞统中流矢身亡。留关羽留守荆州,与张飞、赵云率兵溯长江而上,攻克巴东,与刘备会师成都。至江州,打败并生擒了巴郡太守严颜。刘璋被迫出城投降。成都攻下后,诸葛亮受金五百斤,银千斤,钱五千万,锦千匹,并受任为军师将军,署左将军府事。每当刘备出兵征伐,诸葛亮便负责镇守成都,为刘备足食足兵。当时法正统御外军、于内为谋士,治理蜀地睚眦必报,擅自杀死了诋毁自己的多人。有人对诸葛亮说:“法正太过于跋扈,将军应该告诉主公,压制一下他的势头。”诸葛亮说:“主公在公安,北面有曹操的大军,向东忌惮孙权的威逼,于内又怕孙夫人生事。自从法辅佐主公之后,犹如有了翅膀翱翔在天空,不再受人所困。现在为什么要约束他,让他不能如意呢?”于是对此事不再追究。诸葛亮治理蜀地,崇尚严刑峻法,有怨气的人很多。法正对诸葛亮援引汉高祖进关中后废除秦朝苛法,约法三章的故事,希望能宽容治理。而诸葛亮却认为法正只知其一、不知其二。他认为如今形势与秦末不同,刘璋昏聩无能,自从他主政蜀地以来,没有制定行之有效的法律,而且不修德政,威刑也没有。蜀地的大族,专权自恣,君臣之道渐渐被大族的专擅所替代。所以我如今实行严刑峻法,就是为了纠正这种政治形势。
建安二十二年(217年)十月,曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。建安二十四年(219年),刘备与曹操在汉中对峙不下,刘备派人到成都让诸葛亮调兵来支援,杨洪以汉中是益州咽喉,家门之祸、存亡之机,劝谏诸葛亮在这种时候应该“男子当战,女子当运”。汉中之战以刘备的胜利告终。七月,刘备自称汉中王。至此,完全实现了诸葛亮在“隆中对策”中制定的“跨有荆、益”的战略目标。