一年后，各路起义军又成功实现“渑池渡”，转进河南，攻城略地。朱由检任命延绥巡抚陈奇瑜为五省总督，全权负责镇压起义，又起用大名道卢象升为郧阳抚治，把守起义军最有可能进入的川、陕、豫、楚四省交界地带。在卢象升等的镇压下，高迎祥、李自成等部起义军退回陕西，被困于兴安南面的车厢峡，陷入绝境，然而陈奇瑜接受贿赂，主张招安，反而让起义军成功逃脱，朱由检转而命洪承畴兼任五省总督。
不久，明朝皇室发祥地凤阳被扫地王、太平王等部起义军攻陷，明朝祖陵被烧。朱由检闻讯后，暂停经筵，穿着素服到太庙祭告祖宗之灵，命百官修省，并处死凤阳巡抚杨一鹏。面对起义军日益壮大、流动作战的局面，朱由检设五省总理的差使，由已升任湖广巡抚的卢象升兼任，与五省总督洪承畴互相配合，洪承畴负责西北，卢象升负责东南，次年又起用孙传庭为陕西巡抚，在三人通力合作之下，明军擒获起义军中势力最强的闯王高迎祥，使“剿局”有所改观。
明朝与后金的战事也在持续，皇太极在“己巳之变”撤退时，曾占领关内的遵化、永平、迁安、滦州四城，此四城被督师孙承宗收复，是为“遵永大捷”。皇太极遂转换灭明方略，不再直接攻打北京，而是一面拔掉明军在辽西的据点，一面屡次派兵入塞掠夺。明军在辽西的最前沿——大凌河城陷落，孙承宗引咎去职。
更严重的事态是“吴桥兵变”，山东登、莱地区士兵孔有德、耿仲明等在支援大凌河城途中哗变，回到登州、莱州，挟持登莱巡抚孙元化抗拒朝廷。孔有德、耿仲明等成功突围，投奔皇太极，不仅引后金兵攻陷旅顺，更将红夷大炮的技术传到后金，后金由此开发出汉人炮兵与满蒙步骑兵协同作战的战术，使明军更加吃力，后金军在西征蒙古察哈尔部的过程中两次入塞掠夺，横行宣府、大同及山西腹地。
皇太极称帝，国号大清，年号崇德，正式建立了一个与明朝分庭抗礼的政权，随即他又派兵入塞大掠京畿，史称“丙子之变”。清军如入无人之境，在掠夺了十八万人畜后出塞，途中还留下“各官免送”的羞辱性木牌。兵部尚书张凤翼下狱后自杀，朱由检起用正在守制的杨鹤之子杨嗣昌为兵部尚书，拜为礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事，将解决内忧外患、中兴大明王朝的希望寄托在他身上。
杨嗣昌提出的对付起义军的战略是“四正六隅十面网”，由五省总督和五省总理负责剿杀。五省总督仍然是洪承畴，而之前的五省总理卢象升，自“丙子之变”后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿，出任五省总理。这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成率18骑逃入商洛山中；东南面的起义军中势力最大的张献忠部接受熊文灿招安，仍据守谷城；另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。
杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦第五次发兵入塞，京畿告急，是为“戊寅之变”。朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何，清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，从容出塞。
清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。张献忠也利用熊文灿的昏庸，再举反旗。朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵；张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭，杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，忧惧而死。朱由检对杨嗣昌之死感到惋惜，并未追究其责任，反而杀了被认为配合杨嗣昌不力的原任陕西三边总督郑崇俭。接着，朱由检以陕西三边总督丁启睿为督师，继续围剿李自成、张献忠。
内外局势虽然对明朝愈发不利，但尚未失控，内外局势急转直下，明朝加速滑向崩溃的边缘。河南地区自崇祯以来“竟无乐岁，旱蝗相继，灾异频仍”趋向严重，在这种情况下，大量饥民加入李自成的队伍，使其不断壮大，开始被称为“闯王”，牛金星、宋献策等知识分子也投奔李自成。
李自成攻打河南省城开封，丁启睿借口在打张献忠而不救开封，朱由检便起用平定奢安之乱有功的傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，李自成放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙，擒杀傅宗龙于项城。李自成与罗汝才再攻开封，朱由检提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，驰援开封，李自成又擒杀汪乔年于襄城，朱由检被迫放出关在狱中的孙传庭，拜为陕西三边总督。
李自成第三次围攻开封，并在朱仙镇之战中歼灭督师丁启睿、保定总督杨文岳等所率援军，朱由检催孙传庭出师救援。黄河堤溃，开封城毁，李自成不再进攻开封。孙传庭出潼关，兵败郏县，退回关内，李自成攻陷汝宁，杀杨文岳，控制河南大部，继而转战湖广。一度被丁启睿等压制的张献忠，也再次活跃于南直隶，攻陷庐州，破黄得功、刘良佐部于六安，转进湖广。
对清的战局也在恶化，皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒。洪承畴率五万人从宁远驰援祖大寿驻守的锦州，与清军激战后败退，洪承畴又屡次出关救援，打退了清军的进攻，但锦州仍然在清军的包围之中。兵部尚书陈新甲建议洪承畴率大军前往松山、锦州一带决战，歼灭包围锦州的清军，但洪承畴主张持重，反对急速进兵。
朱由检本来倾向洪承畴的建议，但陈新甲坚持己见，再加上从宁远回来的兵部职方司郎中张若麒也报告清军粮饷不继，每天骑兵只吃两餐，步兵只吃一餐，陈新甲便加紧怂恿朱由检催促洪承畴出兵，朱由检同意。洪承畴在宁远誓师，接着率六万大军进驻松山，加上后续赶来的明军，共计八总兵、十三万兵力。皇太极亲率三千精骑赶到松山，并派兵在松山至杏山之间列营，截断明军的联系。洪承畴派王朴、吴三桂、李辅明等六名总兵率军突围，被清军歼灭大半，于是洪承畴与总兵曹变蛟、王廷臣和辽东巡抚丘民仰被围困在松山城中。
在松山副将夏成德的内应下，清军攻陷松山，丘民仰、曹变蛟、王廷臣殉节，洪承畴被俘，坚守锦州的祖大寿降清，此外杏山、塔山二城亦被清军攻陷。战后，朱由检授意陈新甲与清朝议和，不料和议泄露，再次引发群臣反对，陈新甲不但不认错，还自认为有功，朱由检将陈新甲下狱杀了他。皇太极见和议破裂，第六次发兵入塞，是为“壬午之变”。此次入塞的经过与之前几次如出一辙，清军在饱掠数月、攻陷八十八城之后，带着三十六万九千名俘虏和三十二万余头牲畜等战利品扬长而去，事后朱由检又杀了两位蓟辽总督范志完、赵光拚来顶罪。
随着内外两线战事的大溃败，明朝覆亡之象显现，朝野人心亦日渐离散。朱由检照例到皇极殿接受朝贺，而文班只有内阁首辅周延儒一人，武班只有一名勋臣。朱由检命开门，进来的朝臣太少，过了许久才陆续有朝臣匆匆赶来，凑够了百官中一半多一点的人数，这才勉强举行朝贺礼。
当时，北京城已经流传“鞑子、流贼到门，我即开城请进”之语，清军第六次入塞期间，朱由检取出内帑数万，发给守城将士，每人只领二十钱，守城士兵们弹着钱说：“皇帝要性命，令我辈守城，此钱止可买五六烧饼而已！”在这种情况下，朱由检迫切渴望尽快扭转局势，下令以一万两黄金以及侯爵来悬赏李自成的首级，以五千两黄金、一品大员的官位和锦衣卫指挥使的世职，来悬赏张献忠的首级。
当时，明朝可倚仗的兵力只有陕西孙传庭和湖广左良玉麾下的兵力，左良玉虽拥兵二十万，但不仅不能剿灭张献忠，还四处劫掠，并威胁南京，索要军饷，朱由检只能加以安抚，却对他无可奈何。张献忠趁机攻陷武昌，沉楚王朱华奎于长江，建立大西政权。李自成也在襄阳自称新顺王，初步建立政权，并且提出“三年免征、一人不杀”的口号，出现了“闯王来时不纳粮”的民谣。
朱由检便将力挽狂澜的希望寄托在明朝最后的劲旅——孙传庭统率的秦兵，任命他为督师，出潼关消灭李自成。孙传庭进军河南，起初连传捷报，而皇太极的死讯也在此时传入北京，明廷洋溢着国势转危为安、中兴指日可待的幻觉。然而孙传庭先是兵败于汝州，接着战死于潼关，李自成长驱入关占领西安，进而迅速控制了陕西全境。朱由检先后派余应桂、李化熙代替孙传庭，但都无兵无饷、一筹莫展，尽管如此，内阁首辅陈演、吏部尚书李遇知等仍安慰朱由检说“贼入关中，必恋子女玉帛，犹虎入陷阱”“欲据此为家”，完全误判了形势。
朱由检到皇极殿接受朝贺之际，发现只有锦衣卫指挥使骆养性在场，朱由检便下令鸣钟开门，很久都没人来，朱由检准备先祭拜太庙再接受朝贺，又发现马匹没准备好，便依然等着受朝贺，随后文武百官陆续赶来，站朝班时互相乱入，十分狼狈。
雄踞西安的李自成也在这一天建国号大顺，年号永昌，随后挥师东征山西，直捣北京。在岌岌可危的局面下，迁都南京之议浮上水面。据说在清军第六次入塞时，朱由检就与周延儒商量过南迁，但被皇嫂懿安太后（张皇后）阻止。左中允李明睿在德政殿接受朱由检召见时，力劝南迁，朱由检亦表赞成，他希望由重臣来牵头，不过阁臣中无一提议，兵部收到李自成下的战书，约定决战于北京城下。
朱由检召见阁臣，流泪说道：“朕非亡国之君，事事乃亡国之象。祖宗栉风沐雨之天下，一朝失之，何面目见于地下？朕愿督师，以决一战，即身死沙场，亦所不顾，但死不瞑目。”内阁首辅陈演、次辅魏藻德等纷纷请求代帝出征，朱由检都不同意，最后同意由山西籍的阁臣李建泰督师。朱由检行告庙礼，在正阳门举行隆重的推毂仪式，亲自为李建泰饯行。
李建泰未至山西，山西省城太原陷落，李自成颁布讨明檄文，内称“君非甚暗，孤立而炀蔽恒多；臣尽行私，比党而公忠绝少”，要求朱由检君臣马上投降，可保荣华富贵。李自成在宁武遭遇周遇吉的顽强抵抗，最终还是将其击败，从此入京之路畅通无阻。在此期间，朱由检想调辽东总兵吴三桂率关宁劲旅来京勤王，但因不愿放弃宁远以及饷银不足等问题而作罢。
明廷内部围绕南迁的争议也公开化，李明睿上疏疾呼南迁，遭到兵科给事中光时亨的强烈反对，斥为“邪说”，内阁首辅陈演亦不赞成，左都御史李邦华则提议太子和诸王先南迁。朱由检见南迁争议很大，便表态拒绝南迁，声明：“国君死社稷，义之正也。朕志决矣！”出征在外的李建泰也上疏请求南迁，并愿奉太子先行，朱由检召见群臣议论，依然分歧很大，光时亨甚至说太子先行是模仿唐肃宗即位灵武的故事，但在谈到战守之策时，诸臣集体沉默。朱由检先是重申“国君死社稷”，再看到诸臣集体沉默后，拂袖而起，斥责：“朕非亡国之君，诸臣尽为亡国之臣！”
朱由检封辽东总兵吴三桂为平西伯、平贼将军左良玉为宁南伯、蓟镇总兵唐通为定西伯、凤庐总兵黄得功为靖南伯，其余总兵也都有升迁。与此同时，朱由检决定放弃宁远，征辽东总兵吴三桂、蓟辽总督王永吉率兵入卫，又征调唐通、刘泽清率兵入卫，结果刘泽清不奉诏，在劫掠临清后南奔；吴三桂手下虽有五千精兵，但因为要内徙关外军民，拖慢了速度，只有唐通的两千勤王军及时赶到，被派去守居庸关。
居庸关破，唐通投降，李自成的先锋抵达京郊，陷昌平，焚皇陵。这一天，朱由检一边从容喝茶，一边在中左门以“安人心、剿寇、生财足用”为题考选滋阳知县黄国琦等33名地方官。接到这个消息，脸色骤变，起身入宫，朱由检上朝询问守城之策，君臣对泣，束手无策，甚至有人提出起用“逆案”中人，朱由检挥泪用手指在桌案上写下一行字（“文武官个个可杀，百姓不可杀”，一说“文臣个个可杀”），让东厂太监王之心看过后就抹去。
当天，李自成的军队开始攻城，守城的三大营多为老弱病残，毫无战斗力，一触即溃。朱由检情绪失控，他“仰天长号，绕殿环走，拊胸顿足，叹息通宵”，大呼：“内外文武诸臣误我！误我！”最后一次召见阁臣，说：“不如大家在奉先殿完事（自杀）”。李自成派已经投降的太监杜勋、申芝秀到北京城内，与朱由检交涉，开出的条件一说是“割地讲和”，让李自成在西北割据称王，犒饷银百万两，可协助平定其他起义军及辽东清军，但不朝觐；另一说是要朱由检“逊位”。总之，朱由检没有答应。
当天上午风雨交加，午时雨停，李自成下令继续攻城，一群回回人打开了广宁门，外城陷落。朱由检得知外城陷落的消息后，欲召总督京营的襄城伯李国祯率三大营护驾，太监报告这些兵已经溃散，劝他快逃。朱由检带着太监登上紫禁城后的煤山眺望，发现北京城已经被重重围困，难以脱身，便下山回到乾清宫。朱由检召妹夫巩永固、刘文炳带家丁护驾，两人回复按祖制不得拥有家丁。
随后，朱由检安排太监王之心、栗宗周、王之俊带着三名皇子（太子、定王、永王）出宫，送到成国公朱纯臣等人那里，接着与周皇后等嫔妃举行最后的酒宴，要求她们自尽。周皇后回到坤宁宫就自缢了，袁贵妃被朱由检砍伤。随后，朱由检怒吼着“为什么要生在我家”，先后挥剑砍向长平公主和昭仁公主，前者被砍断手臂而昏厥，后者当场死亡，又派人到各宫催促懿安太后及西李自尽。
朱由检召见提督京城内外太监王承恩议事，并与他饮酒。朱由检到王承恩住处，换上大帽及宦官的衣服，手持三眼铳，带着数百名太监先后到朝阳门、崇文门、正阳门突围，均告失败，朱由检被迫与王承恩回宫，换了衣服。朱由检亲自撞钟召集文武百官，但无一人入朝，他与王承恩登上煤山，在一棵树上自缢，王承恩也相对自缢。据说朱由检临终前徘徊许久，感慨群臣中没人陪他，又自我安慰说群臣不知道自己行踪，然后才自缢。
朱由检自缢当天上午，北京全城投降，李自成进入皇城，发现周皇后等女眷的遗体，三名皇子也被太监栗宗周、王之俊出卖而成了俘虏，但未发现朱由检的去向。于是，李自成悬赏黄金万两搜寻朱由检，直到发现朱由检的遗体。他身穿蓝色道袍，披头散发，遮住了脸，右脚穿着袜子和红方舄，左脚赤脚，胸中背心有带血遗诏，所传版本各有不同，共同点是表达对十七年来一事无成的自责，强调“诸臣误朕”，最后说“任贼分裂朕尸，勿伤百姓一人”。
遗诏上还有一行墨书写着“百官俱赴东宫行在”，据说朱由检曾下朱谕于内阁，要求成国公朱纯臣辅佐太子，当宦官将朱谕送入内阁时，阁臣们早已作鸟兽散，宦官复命时也找不到朱由检所在，而朱由检以为阁臣已看到朱谕，所以在遗诏上留下了这行话。朱由检的遗体被运至东华门外，与周皇后的遗体放在一起，“诸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨过之”。
李自成在明朝太监王德化等的请求下，用较好的棺材重新收殓朱由检夫妇的遗体，埋在田贵妃墓中，只有太监和百姓为朱由检送葬。在这期间，自杀殉国的明朝臣子有新乐侯刘文炳，其弟都督刘文耀、彰武侯杨崇善、惠安侯张庆臻、东宫侍卫周镜、驸马都尉巩永固、宣城伯卫时春七名勋戚以及范景文、倪元璐、李邦华等二十余名文臣。其他勋戚及文武官员基本上都向李自成投降，陈演、朱纯臣还带头劝进于李自成，不过他们随即受到李自成的追赃拷掠，许多人在这过程中死去。
清军入关，占据北京。清摄政王多尔衮宣布为朱由检发丧三天，为此需要拟定庙号和谥号。这项任务被交给李明睿，李明睿拟庙号为“怀宗”，谥号“钦天守道敏毅敦俭弘文襄武体仁致孝庄烈端皇帝”，陵号“思陵”。南明弘光政权也给朱由检上了“思宗”的庙号及“绍天绎道刚明恪恭揆文奋武敦仁懋孝烈皇帝”的谥号，改庙号为“毅宗”。隆武政权改庙号为“威宗”。
第一部三国明完结