曹丕即位后，曹休历任领军将军、镇南将军，假节都督诸军事、征东将军领扬州刺史、征东大将军，假黄钺领扬州牧。爵位由东阳亭侯升至安阳乡侯。在曹休担任镇南将军，假节都督诸军事时，曹休将出发前往赴任，曹丕亲自为他送行，并且握着他的手跟他告别，可见二人感情十分深厚。
曹睿即位后，曹休已是三朝老臣，被拜为大司马，都督扬州军事，进封长平侯，增食邑至二千五百户。此时的曹休已是曹魏武将之首。
曹休曾多次打败孙权，所以他根本没将孙权放在眼里。所以对曹睿的吩咐并未放在心上，仍旧我行我素。
没多久，东吴昭义校尉、鄱阳太守周鲂派人来交通曹休，表示愿意作为内应，待曹休领兵前来之际投降曹魏。曹休也不是蠢人，刚开始不相信，后来却越来越相信周鲂，原因是周鲂先后写了七封言辞恳切的效忠信给他，攻破了他的心防。
我们只看周鲂所写的一封信便可窥全豹。
\\\鄱阳之民，实多愚劲，帅之赴役，未即应人，倡之为变，闻声响拚。今虽降首，盘节未解，山栖草藏，乱心犹存，而今东主图兴大众，举国悉出，江边空旷，屯坞虚损，惟有诸刺奸耳。若因是际而骚动此民，一旦可得便会，然要恃外援，表里机互，不尔以往，无所成也。今使君若从皖道进住江上，鲂当从南对岸历口为应。若未径到江岸，可住百里上，令此间民知北军在彼，即自善也。此间民非苦饥寒而甘兵寇，苦於征讨，乐得北属，但穷困举事，不时见应，寻受其祸耳。如使石阳及青、徐诸军首尾相衔，牵缀往兵，使不得速退者，则善之善也。鲂生在江、淮，长於时事，见其便利，百举百捷，时不再来，敢布腹心。\\\
为了取得曹休的信任，周鲂不惜剪下自己的头发。古人重视“身体发肤，受之父母，”是不能轻易损伤的。周鲂成功了，曹休相信了他，上表朝廷后，亲自率领十万大军向皖城进发。
其实，周鲂哪里是想投降曹休，他所做的一切都是在忽悠曹休，而且是吴王孙权授意的。
眼见曹休上钩，孙权亲自来到皖城，拜名将陆逊为大都督，朱桓、全琮为左、右都督，率兵六万伏击曹休。
行军中的曹休已经有所察觉，知道自己上了周鲂的当，但他一是仰仗自己兵多，二是瞧不起东吴，所以依然进军。由是爆发了“石亭之战”，被陆逊等打的大败，损失了近两万人马，粮草、军械损失不计其数。幸得援军接应，曹休败退寿春。曹睿派使者劝慰曹休，他自己却自惭形秽，没多久就气死了。
曹休死后，曹睿命前将军满宠继任扬州都督。