元末农民起义势力蜂起，其中较强的是朱元璋和陈友谅。在至正二十年(1360年)五月，陈友谅称帝，国号为汉。朱元璋在应天(今南京)定都，筹备要扫清其他势力，一统天下。
由于陈友谅挟持皇帝徐寿辉，实力增加，兵强粮足，拥有战舰数百艘之多，其中有可日行千里的“混江龙”“塞断江”“撞倒山”等大舰。陈友谅抓紧训练兵马，并与另一支起义军领袖张士诚联系，打算联手攻打朱元璋。
陈友谅与张士诚联手攻打朱元璋的消息传到应天城里，老百姓议论纷纷，有的正准备逃走。朱元璋知道这个情况后，立即传令，如果谁提出投降或者逃跑，就杀谁。城中人心一时稍见安定。朱元璋急忙召来刘基(伯温)商议对策，最后决定，诱敌深入，各个击破。陈友谅认为自己兵强马壮，有恃无恐，果然中了朱元璋的计，陷入困境。
就在朱元璋与陈友谅拉开战幕时，小明王派人来求援，说自己遭受元军包围。朱元璋认为支持小明王可以赢得民心，并且可利用小明王所在地安丰保住应天。为此，朱元璋亲自率领大军前往安丰。
1363年农历四月，陈友谅乘朱军主力救援安丰，江南空虚之机，以号称60万的水陆大军于十一日围攻洪都，占领吉安、临江、无为州。洪都地处赣北平原，位于赣江下游，由赣江向北经鄱阳湖与长江相连，军事地位甚为重要。陈军登陆后，用各种攻城器械从四面八方向洪都城起猛攻。守城朱军浴血奋战，死守洪都，坚持月余。
此时，朱元璋已回到应天，但主力仍由徐达率领正在围攻庐州。当朱元璋获悉陈友谅全军出动围攻洪都而未直取应天，并悉江水日涸，不利陈军巨舰行动，以及陈军缺粮、士卒多死等消息后，认为这正是消灭陈友谅的大好时机。
朱元璋遂一面命洪都守军再坚守一月，疲惫陈军，争取时间；一面命徐达撤庐州之围，回师应天。七月初六，朱元璋亲率水军20万，往救洪都。十六日进抵湖口。先派兵守住泾江口（今安徽宿松南），另派一军屯于南湖嘴（今江西湖口西北），切断陈友谅归路；又派兵扼守武阳渡（今江西南昌县东），以防陈军逃跑；朱元璋则亲率水师由松门（今江西都昌南）进入鄱阳湖，形成关门打狗之势。陈友谅听说朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规模空前、激烈异常的生死大决战，就此在鄱阳湖面展开。